Les sept Péchés Capitaux peuvent être rencontrés à chaque étage, et apparaissent en tant que monstres réguliers à partir de The Womb/Utero. Contrairement aux autres boss, il n’y a aucune porte spéciale menant à eux, ce qui signifie qu'il n'y a aucun moyen de savoir à l’avance si le joueur entre dans une salle de mini-boss à moins qu'il n'ait en sa possession un objet révélant les salles spéciales sur la carte. Une fois dans la salle d’un mini boss, il est impossible de s'enfuir en bombant une porte, en effet elle sera barricadée et inviolable, il est par contre possible d'utiliser la téléportation ou Dad's Key.
Chacun des péchés possède des consommables spécifiques lâchés ou des objets (plus rarement).
Si une salle contient plusieurs mini-boss, uniquement le dernier tué laissera quelque chose, vous permettant ainsi de choisir quel genre d’objets ou consommables vous souhaitez.
Tout les mini-boss sont basé sur les Péché Capitaux.