Pills/es

Las píldoras (también llamadas, pastillas) son objetos que pueden proporcionar efectos útiles o perjudiciales. Se almacenan el mismo espacio que las cartas y las runas.

Al principio de cada partida, se asigna un color a cada efecto. Dicho efecto permanece asignado a ese color durante toda la partida, para poder reconocerlas una vez se hayan probado. Sin embargo, se pueden reasignar algunos efectos con objetos como o, por lo que puede producirse que dos píldoras de distinto color tengan el mismo efecto. Al comenzar la partida se desconocerá el efecto de todas y cada una (a menos que tengamos el ), por lo que en lugar de su nombre se nos mostrarán unas interrogaciones «???» cuando las recojamos. Al utilizar cada una de ellas por primera vez descubriremos su efecto y a partir de ese momento el resto de píldoras con ese color tendrán el nombre disponible durante la partida.
 * Se ha aumentado la cantidad de píldoras de 9 a 13.

Notas

 * En cuanto a los atributos que modifican las píldoras, solo 5 de los 7 visibles están cubiertos: salud, alcance, lágrimas, velocidad y suerte. Velocidad de disparo y daño no dependen de ninguna píldora.
 * En ocasiones se puede oír al narrador decir el nombre de la píldora al utilizarse, igual que con las cartas y runas.
 * Actualizamente, la píldora Retro Vision puede hacer que el juego se cuelgue en algunas máquinas, provocando que haya que empezar de nuevo el piso al continuar la partida.
 * La píldora Addicted! no hará efecto si Isaac tiene.
 * Además, si Isaac consume tanto Addicted! como Percs! en una misma sala, todos los daños recibidos serán de 1 corazón.
 * Si el jugador tiene, Meconium o y usa Re-Lax hay una probabildiad de que aparezca una caca dorada, caca negra o caca blanca, respectivamente.
 * Al usar una Infested! en una caca roja aparecerá una araña azul y la caca se regenerará.
 * Si un monstruo campeón pequeño o grande suelta una píldora respectiva y esta no se encuentra entre las píldoras disponibles, se sobrescribirá una píldoa ya existente. Si la que se sobrescribe estaba ya descubierta, esta también lo estará.
 * El efecto de R U A Wizard no afecta al acompañante de Lilith.
 * Una píldora Gulp! se puede usar con dos abalorios (por ejemplo o ) y se absorberán los efectos de ambos.
 * La caja de colisión de Isaac puede reducirse hasta un 30 %, como consecuencia de tomar 6 One Makes You Small. A partir de esa cantidad Isaac seguirá encogiendo, pero la caja de colisión no se reducirá más.

Estrategia

 * Se recomienda usar las píldoras no identificadas fuera de combates para evitar efectos perjudiciales como Hematemesis, R U a Wizard?, Paralysis, Addicted!, X-Lax o  I'm Excited!!!.
 * Percs! se puede usar en la sala del sacrificio para reducir el daño que recibe Isaac, permitiéndole hacer más sacrificios. Aunque si finalmente se teletransporta a la sala del demonio/ángel, perderá el efecto.
 * El efecto de invencibilidad de Power Pill y Feels like I'm walking on sunshine! puede utilizarse para entrar en salas de la maldición, usar máquinas de donar sangre o Devil beggar sin perder vida.
 * Percs! puede usarse para reducir el daño recibido del capítulo 4 en adelante.

Curiosidades

 * «Lemon Party» es una web que se hizo viral en la que aparecen ancianos practicando sexo oral.
 * La píldroa Vurp! es un juego de palabras entre un vómito y una arcada.
 * La píldora que activa el efecto de Gamekid es una referencia a Pac-Man, franquicia en la que se consigue el superpoder comiendo la pastilla del poder.
 * Las píldoras «I Found Pills (and Ate Them)», «R U a Wizard?» y «I can see Forever» son memes famosos.
 * A pesar de llamarse «I Can See Forever», sus efectos solo se mantienen durante ese nivel.
 * La píldora «Feels like I'm walking on sunshine!» es una referencial título de la canción de los 80 «Walking on the Shunsine».
 * «Balls of Steel» es una referencia a Duke Nukem; por una de las frases más famosas del Duke.
 * «Explosive Diarrhea» es una diarrea fuerte y sonora. En el juego original el mensaje que aparecía en la píldora era «¡Oh, no!». El nombre y su efecto son una referencia a Atomic Bomberman donde hay un objeto del mismo nombre que provoca que suelte bombas y sea incontrolable durante un breve periodo de tiempo.
 * «Friends Till the End!» estaba originalmente en Wrath of the Lamb pero se eliminó en Rebirth y posteriormente reañadió en Afterbirth.
 * «Friends Till The End!» es la única píldora que no está narrada.
 * «48 Hour Energy» es una referencia a «5 Hour Energy».
 * «X-Lax» es una referencia al medicamente antigripal «Ex-Lax».
 * «One makes you larger» y «One makes you small» son referencias a los productos que modifican el tamaño de Alicia en Alicia en el País de las Maravillas y a la canción «White Rabbit» de Jefferson Airplane.
 * «Percs» es una referencia al nombre urbano de una droga llamada «Percocet», conocida genéricamente como oxicodona. Esta droga es un paliativo, pero ciertas tribus urbanas la usan con propósitos recreativos.
 * La píldora «???» es la única que tiene 3 líneas de voz narradas.